MIT Built Verticillin A After 50 Years, and the Natural Molecule Was Not the One That Hit Glioma Cells Hardest
Verticilline A werd geïsoleerd in 1970 en bracht vervolgens een halve eeuw als een gerucht met een structuur. Schimmels maken het molecuul in kleine hoeveelheden, als verdedigingsstof, en de verdediging is het probleem. Dezelfde zwavelbruggen die ertoe doen in een kankercel vallen ook uit elkaar op een bank. In december 2025 publiceerde een groep onder leiding van professor MIT scheikunde Mohammad Movassaghi de eerste totale synthese van (+)-verticilline A in het Dagboek van de Amerikaanse chemische stof Samenleving. Zestien stappen van een bèta-hydroxytryptofaan startmateriaal. Tien ringen. Acht stereogene centra. Twee extra zuurstofatomen die een naaste buurman, gemaakt in hetzelfde lab in 2009, niet heeft. Het papier is geen geneesmiddel. Het is het einde van een voorraadsmoes.
De medische verrassing ligt een stap voorbij de synthese. Het natuurlijke product was niet de sterkste moordenaar in het gerecht. N-sulfonylated versions, of verticillin A and of the 2009 cousin (+)-11,11′-dideoxyverticillin A, were. Movassaghi zei het duidelijk aan MIT Nieuws: "Het natuurlijke product zelf is niet het meest potente, maar het is de natuurlijke productsynthese die ons bracht tot een punt waar we kunnen maken Deze derivaten bestuderen en bestuderen." Vijftig jaar schaarste had de vraag bevroren bij "kan iemand de schimmelmolecule maken." Het antwoord veranderde de vraag. Het schimmelmolecuul is een sleutel. Het medicijn, als er ooit een drug is, is waarschijnlijk een variant die een schimmel nooit gemaakt heeft.
Why two oxygen atoms stalled a laboratory for decades
In 2009 rapporteerde Movassaghi, toen met afgestudeerde student Justin Kim en postdoctoraal onderzoeker James Ashenhurst, een 11-staps synthese van de dideoxyneef in Science. Dat molecuul had al 10 ringen en acht stereocenters. Verticilline A verschilt door twee zuurstofën. Die twee atomen, Movassaghi zei: "Beperk het venster van kansen die je hebt in termen van het doen van chemische transformaties." Ze maken de verbinding kwetsbaar. Ze maken de volgorde van binding-vormende gebeurtenissen niet onderhandelbaar. Wachtend om de koolstof-sulfur bindingen aan het einde te installeren produceerde de verkeerde stereochemie. Het lab moest de volgorde die het al wist omkeren.
De route die werkte begint met beta-hydroxytryptofaan en voegt alcoholen, ketonen en amiden in een volgorde die de juiste vorm beschermt. Een paar koolstof-sulfur bindingen en een disulfide gaan vroeg op, dan gemaskerd als gewone sulfiden zodat de helften kunnen overleven een ambitieuze dimerisatie. De fragmenten die worden samengevoegd zijn overvol. Movassaghi noemde dat dimerisatie voor de dichtheid van functionele groepen en stereochemie samen gebracht. Na de twee helften sluiten, en na een fotochemische stap strips een beschermende groep, worden de disulfiden onthuld. Het resultaat is het eerste dimerische epidithiodiketopiperazine natuurproduct met C12 oxidatie dat iedereen vanaf nul heeft opgebouwd. Walker Knauss, PhD '24, is hoofdauteur. Het papier is JACS 2025, volume 147, pages 46430-46439, accepted in November and posted December 2.
Die choreografie is het nieuws voor chemici. Voor iedereen is het een voorraadverhaal. Totdat een bepaald, schoon monster bestond, zaten biologen vast met wat voor gisting dan ook geproduceerd in een bepaald seizoen, op welke zuiverheid het extract ook toegestaan. Taxol had een schors nodig en daarna een semi-synthese. Dit molecuul had een 16-staps antwoord nodig op een disulfide dat de route bleef eten. Zodra het antwoord bestaat, kunnen analoge chemici één stuk tegelijk veranderen. Voordat het bestond, "belofte tegen kanker" was een zin gehecht aan een verbinding bijna niemand kon bijvullen.
What the glioma cells actually did
Jun Qi, associate professor geneeskunde aan Dana-farber kanker instituut, Boston kinderen, en Harvard medische school, is co-senior auteur met movassaghi. Xiuqi Wang, een medicinale chemicus bij Dana-Farber, en Mariella Filbin, onderzoeksdirecteur kinderneurologie-oncologie bij Dana-Farber/Boston Children's, staan op papier. Ze stelden een smalle vraag over diffuse midline glioma, de pediatrische hersentumor nog steeds vaak DIPG genoemd als het zit in de pons. Chirurgie kan het meestal niet uitschakelen. Straling kan het vertragen. Veel van deze tumoren dragen een histonmutatie die een methylatieteken, H3K27me3 verwijdert, en ze leunen op een eiwit genaamd EZHIP dat interfereert met de cel methylatie machines.
In menselijke cellijnen, (+)-verticilline A en ontworpen derivaten snijden levensvatbaarheid en verhoogde H3K27me3, duwen cellen naar apoptosis. De lijnen die het hardst viel uitgedrukt hoge EZHIP. Een thermische-verschuivingstest op cellysaten vond dat een N-sulfonylated dideoxyderivaat gebonden EZHIP, terwijl een verwante natuurlijke product, chaetocine A, niet toonde die betrokkenheid. Gerapporteerde vermogens in de studie plaatste verticilline A zichzelf op een IC50 van 58 nanomolar in één DIPG-lijn, SU-DIPGXXV, 36 nanomolar in BT869, en een zwakker 238 nanomolar in een EZHIP-expressie osteosarcoom lijn, U2OS. De sulfonylated analogen waren nog strakker, tot ongeveer 5 en 8 nanomolar in de DIPG lijn en de lage tieners in BT869. Nanomolar in een schaal is een echt signaal. Het is geen overlevingscurve bij een kind.
Qi's volgende zin is degene die verder moet reizen dan de kop. Het identificeren van doelen zal "een cruciale rol spelen bij het verder begrijpen van hun werkingsmechanisme, en nog belangrijker, zal helpen de verbindingen van het Movassaghi lab te optimaliseren tot meer doel specifiek zijn voor de ontwikkeling van nieuwe therapie." De Dana-Farber groep zei dat het al geprofileerd loodmoleculen over meer dan 800 kankercellijnen, en dat dier Modellen van pediatrische hersenkankers waren de gehoopte volgende test. Meer tests, de MIT aankondiging zei, zijn vereist voordat iemand praat over klinisch gebruik. Geen ziekenhuis is verticilline A. Er is geen procesprotocol op de achterkant van deze krant geplaatst. Vanaf september 2026 stopt het verhaal nog steeds bij cellen en een bindingstest.
The headline that families have already survived
Diffuse midline glioma has a long file of chromatin drugs, delivery trials, and viral ideas that arrived as hope and left as a quieter methods paper. The AEGIS Alliance wetenschap Bureau en de gezondheid bureau zal die geschiedenis niet overslaan om een 16-staps route te flatteren. De eerlijke claim is kleiner dan een genezing en groter dan een nieuwsgierigheid. Chemici kunnen nu het natuurlijke product maken en, nog belangrijker, varianten maken die stabieler en krachtiger zijn tegen de EZHIP-hoge lijnen. Iedereen die de schimmelstof verkoopt als behandeling loopt voor op Filbin's patiënten en voor de gegevens.
Er is een tweede risico dat niets te maken heeft met gezinnen en alles wat te maken heeft met hoe een synthese een bedrijf wordt. Een totale synthese kan leiden tot een patent landgoed. Varianten kunnen een dia genaamd platform worden. Niets daarvan is wangedrag. Alles kan beter zijn dan de biologie. Lezers moeten kijken of de volgende paper nog steeds de pediatrische oncologie groep of of het molecuul migreren naar een dek over optioneelheid. De eerste paper verdiende een tweede paper. Het heeft geen tikker verdiend.
Natuurlijke-product geneeskunde is altijd al een apotheek met een logistiek probleem. Het logistieke probleem hier werd opgelost in Cambridge, niet in een fermenter. Movassaghi's lijn over eindelijk de technologie om ontworpen varianten te maken is de lijn om te houden. De MIT-mededeling and the JACS abstract agree on the limit: interaction with EZHIP may be a way into pediatric cancers that live and die by H3K27 methylation. “May” is the correct verb. A gene-therapy result in sickle cell disease werd nieuws toen een patiënt wegliep met een gemeten verandering in zijn bloed. Verticilline A heeft die dag niet gehad. Als een afgeleide een orthotopisch glioommodel krimpt zonder de muis te vernielen, is dat een ander artikel. Als het volgende papier alleen bijvoeglijke naamwoorden toevoegt, zal het een herdruk zijn. Tot dan is het molecuul wat de synthese het maakte: beschikbaar, voor de eerste keer in vijftig jaar, en al minder interessant dan de varianten die het iemand liet bouwen.
