MIT Built Verticillin A After 50 Years, and the Natural Molecule Was Not the One That Hit Glioma Cells Hardest

Verticillina Una fu isolata nel 1970 e poi passò mezzo secolo come una voce con una struttura. I funghi fanno la molecola in piccole quantità, come chimico di difesa, e la difesa è il problema. Gli stessi ponti di zolfo che sembrano importare in una cellula tumorale cadono anche su una panchina. Nel dicembre 2025 un gruppo guidato dal professore di chimica MIT Mohammad Movassaghi pubblicò la prima sintesi totale di (+)-verticillin A nel Journal of the American Chemical Società. Sedici passi da un materiale di partenza beta-idrossitriptofano. Dieci anelli. Otto centri stereogenici. Due atomi di ossigeno extra che un vicino-vicino, realizzati nello stesso laboratorio nel 2009, non hanno. Il giornale non è una cura. È la fine di una scusa di rifornimento.

La sorpresa medica si trova un passo oltre la sintesi. Il prodotto naturale non era il più forte assassino nel piatto. Versioni N-sulfonylate, di verticillina A e del cugino 2009 (+)-11,11'-dideoxyverticillin A, lo era. Movassaghi ha detto chiaramente a MIT News: "Il prodotto naturale non è il più potente, ma è la sintesi naturale del prodotto che ci ha portato ad un punto in cui possiamo fare questi derivati e studiarli." Cinquanta anni di scarsità avevano congelato la domanda a "chi può fare la molecola fungo". La risposta ha riordinato la domanda. La molecola fungo è una chiave. Il farmaco, se c'è mai un farmaco, è probabile che una variante un fungo mai fatto.

Why two oxygen atoms stalled a laboratory for decades

Nel 2009 Movassaghi, poi con lo studente laureato Justin Kim e il ricercatore post-dottorato James Ashenhurst, ha riferito una sintesi di 11 passaggi del cugino dideossico in Scienza. Quella molecola aveva già 10 anelli e otto stereocenter. Verticillina Una differenza di due ossigeno. Quei due atomi, Movassaghi, hanno detto, "limitano notevolmente la finestra di opportunità che avete in termini di fare trasformazioni chimiche." Essi rendono il composto fragile. Essi rendono l'ordine di eventi formativi obbligazionari non negoziabili. In attesa di installare i legami carbonio-solfur alla fine ha prodotto la stereochimica sbagliata. Il laboratorio doveva invertire la sequenza che sapeva già.

Il percorso che ha funzionato inizia con beta-idrossitriptofano e aggiunge alcolici, chetoni e ammidi in un ordine che protegge la forma corretta. Un paio di legami carbonio-solfur e un disolfuro vanno avanti presto, poi vengono mascherati come solfuri ordinari in modo che le metà possano sopravvivere ad una dimerizzazione ambiziosa. I frammenti uniti sono affollati. Movassaghi ha detto che la dimerizzazione fuori per la densità di gruppi funzionali e stereochimica che vengono riuniti. Dopo che le due metà si bloccano, e dopo un passo fotochimico striscia un gruppo di protezione, i disolfidi sono svelati. Il risultato è il primo dimerico epidithiodiketopiperazine prodotto naturale con l'ossigenazione C12 che chiunque ha costruito da zero. Walker Knauss, PhD '24, è l'autore principale. La carta è JACS 2025, volume 147, pages 46430-46439, accepted in November and posted December 2.

Quella coreografia e' la notizia dei chimici. Per tutti gli altri è una storia di approvvigionamento. Fino a quando non esisteva un campione definito e pulito, i biologi erano bloccati con qualsiasi fermentazione prodotta in una data stagione, in qualsiasi purezza l'estratto ha permesso. Taxol aveva bisogno di una corteccia e poi di una semisintesi. Questa molecola aveva bisogno di una risposta a 16 passi a un disolfuro che continuava a mangiare il percorso. Una volta che la risposta esiste, i chimici analogici possono cambiare un pezzo alla volta. Prima che esistesse, "promettersi contro il cancro" era una frase attaccata a un composto quasi nessuno poteva rifornirsi.

What the glioma cells actually did

Jun Qi, professore associato di medicina presso l'istituto di cancro dana-farber, i bambini di Boston e la scuola medica harvard, è co-sindaco autore di movassaghi. Xiuqi Wang, farmacista di Dana-Farber, e Mariella Filbin, direttore di ricerca in neurologia pediatrica-oncologia presso Dana-Farber/Boston Children's, sono sul giornale. Hanno fatto una domanda ristretta su glioma di linea media, il tumore del cervello pediatrico ancora spesso chiamato DIPG quando si si siede nei pons. La chirurgia di solito non può toglierlo. Le radiazioni possono rallentare. Molti di questi tumori portano una mutazione istone che spoglia un marchio di metilazione, H3K27me3, e si appoggiano su una proteina chiamata EZHIP che interferisce con la metilazione della cellula macchinari.

Nelle linee cellulari umane, (+)-verticillina A e derivati progettati tagliano la vitabilità e sollevano H3K27me3, spingendo le cellule verso l'apoptosi. Le linee che sono cadute più duramente espressi alto EZHIP. Un'analisi termica-shift sui lysate cellulari ha scoperto che un derivato N-sulfonylated dideoxy legato EZHIP, mentre un prodotto naturale correlato, la chaetocin A, non ha mostrato tale impegno. Le potenze segnalate nello studio hanno messo la verticillina stessa ad un IC50 di 58 nanomolari in una linea DIPG, SU-DIPGXV, 36 nanomolari in BT869, e un nanomolare più debole 238 in un nanomolare più debole in un Linea di osteosarcoma di EZHIP, U2OS. Gli analoghi sulfonylated erano ancora più stretti, fino a circa 5 e 8 nanomolari nella linea DIPG e i bassi adolescenti in BT869. Nanomolar in un piatto è un segnale reale. Non è una curva di sopravvivenza in un bambino.

La prossima frase di Qi è quella che dovrebbe viaggiare più lontano del titolo. Identificare gli obiettivi "svolgerà un ruolo critico nella comprensione ulteriore del loro meccanismo di azione, e più importante, aiuterà a ottimizzare i composti dal laboratorio Movassaghi per essere più obiettivo specifico per lo sviluppo di nuove terapie." Il gruppo Dana-Farber ha detto che aveva già profilato molecole di piombo in più di 800 linee di cellule tumorali, e quell'animale modelli di cancro del cervello pediatrico sono stati il test sperato per il prossimo. Altri test, ha detto l'annuncio del MIT, sono necessari prima che qualcuno parli di uso clinico. Nessun ospedale sta rifornindo verticillina A. Nessun protocollo di prova e' stato cancellato dal retro di questo giornale. A partire dal record pubblico fino al settembre 2026, la storia si ferma ancora alle celle e un saggio vincolante.

The headline that families have already survived

Diffuse midline glioma has a long file of chromatin drugs, delivery trials, and viral ideas that arrived as hope and left as a quieter methods paper. The AEGIS Alliance scienza scrivania e salute scrivania non salterà quella storia per lusingare un percorso di 16 passi. La pretesa onesta è più piccola di una cura e più grande di una curiosità. I chimici possono ora fare il prodotto naturale e, soprattutto, fare varianti che sono più stabili e più potenti contro le linee EZHIP-high. Chiunque vende il fungo chimico come trattamento è in esecuzione davanti ai pazienti di Filbin e davanti ai dati.

C'è un secondo rischio che non ha nulla a che fare con le famiglie e tutto ciò che riguarda come una sintesi diventa un'azienda. Una sintesi totale può seminare una proprietà di brevetto. Varianti possono diventare una diapositiva chiamata piattaforma. Niente di tutto questo e' una cattiva condotta. Tutto può superare la biologia. I lettori dovrebbero guardare se il prossimo documento include ancora il gruppo oncologia pediatrica o se la molecola migra in un mazzo circa l'opzionalità. Il primo giornale ha guadagnato un secondo giornale. Non ha guadagnato un ticker.

La medicina del prodotto naturale è sempre stata una farmacia con un problema logistico. Il problema della logistica qui è stato risolto a Cambridge, non in un fermentatore. La linea di Movassaghi sul fatto di avere finalmente la tecnologia per fare varianti progettate è la linea da mantenere. The Annuncio MIT and the JACS abstract agree on the limit: interaction with EZHIP may be a way into pediatric cancers that live and die by H3K27 methylation. “May” is the correct verb. A gene-therapy result in sickle cell disease divenne notizia quando un paziente uscì con un cambiamento misurato nel suo sangue. Verticillina Un giorno non ha avuto. Se un derivato riduce un modello glioma ortopico senza distruggere il mouse, questo sarà un articolo diverso. Se la prossima carta aggiunge solo aggettivi, sarà una ristampa. Fino ad allora la molecola è ciò che la sintesi lo ha reso: disponibile, per la prima volta in cinquant'anni, e già meno interessante delle varianti che ha permesso a qualcuno di costruire.