MIT Built Verticillin A After 50 Years, and the Natural Molecule Was Not the One That Hit Glioma Cells Hardest
Verticilline A a été isolé en 1970 et a ensuite passé un demi-siècle comme une rumeur avec une structure. Les champignons font la molécule en petites quantités, comme un produit chimique de défense, et la défense est le problème. Les mêmes ponts de soufre qui semblent avoir de la matière dans une cellule cancéreuse tombent également sur un banc. En décembre 2025, un groupe dirigé par le professeur de chimie MIT Mohammad Movassaghi a publié la première synthèse totale de (+)-verticilline A dans le Journal of the American Chemical La société. Seize étapes d'un matériau de départ bêta-hydroxytryptophane. Dix anneaux. Huit centres stéréogéniques. Deux atomes d'oxygène supplémentaires qu'un voisin proche, fabriqué dans le même laboratoire en 2009, n'a pas. Le papier n'est pas un remède. C'est la fin d'une excuse d'approvisionnement.
The medical surprise sits one step past the synthesis. The natural product was not the strongest killer in the dish. N-sulfonylated versions, of verticillin A and of the 2009 cousin (+)-11,11′-dideoxyverticillin A, were. Movassaghi said it plainly to MIT News: « The natural product itself is not the most potent, but it’s the natural product synthesis that brought us to a point where we can make these derivatives and study them. » Fifty years of scarcity had frozen the question at « can anyone make the fungus molecule. » The answer rearranged the question. The fungus molecule is a key. The drug, if there is ever a drug, is likely a variant a fungus never made.
Why two oxygen atoms stalled a laboratory for decades
In 2009 Movassaghi, then with graduate student Justin Kim and postdoctoral researcher James Ashenhurst, reported an 11-step synthesis of the dideoxy cousin in Science. That molecule already had 10 rings and eight stereocenters. Verticillin A differs by two oxygens. Those two atoms, Movassaghi said, « greatly limit the window of opportunity that you have in terms of doing chemical transformations. » They make the compound fragile. They make the order of bond-forming events nonnegotiable. Waiting to install the carbon-sulfur bonds at the end produced the wrong stereochemistry. The lab had to reverse the sequence it already knew.
La route qui a fonctionné commence avec le bêta-hydroxytryptophane et ajoute des alcools, des cétones et des amides dans un ordre qui protège la forme correcte. Une paire de liaisons carbone-sulfure et un disulfure passent tôt, puis se masquent comme des sulfures ordinaires afin que les moitiés puissent survivre à une dimérisation ambitieuse. Les fragments joints sont encombrés. Movassaghi a appelé cette dimérisation pour la densité des groupes fonctionnels et la stéréochimie étant réunies. Après la fermeture des deux moitiés, et après une étape photochimique bande un groupe protecteur, les disulfures sont dévoilés. Le résultat est le premier produit naturel dimérique épidithiodiketopiperazine avec oxygénation C12 que n'importe qui a construit à partir de zéro. Walker Knauss, Ph.D. 24, est l'auteur principal. Le journal est JACS 2025, volume 147, pages 46430-46439, accepted in November and posted December 2.
That choreography is the news for chemists. For everyone else it is a supply story. Until a defined, clean sample existed, biologists were stuck with whatever a fermentation produced in a given season, at whatever purity the extract allowed. Taxol needed a bark and then a semi-synthesis. This molecule needed a 16-step answer to a disulfide that kept eating the route. Once the answer exists, analog chemists can change one piece at a time. Before it existed, « promising against cancer » was a sentence attached to a compound almost nobody could restock.
What the glioma cells actually did
Jun Qi, professeur associé de médecine à l'institut de cancer de dana-farber, à l'école de médecine de boston et à l'école de médecine de harvard, est co-auteur avec movassaghi. Xiuqi Wang, chimiste médicinale chez Dana-Farber, et Mariella Filbin, directrice de recherche en neurologie pédiatrique-oncologie chez Dana-Farber/Boston Children's, sont sur le papier. Ils ont posé une question étroite sur le gliome diffuse de la ligne médiane, la tumeur cérébrale pédiatrique encore souvent appelée DIPG quand il est assis dans les pons. La chirurgie ne peut généralement pas l'enlever. Le rayonnement peut ralentir. Beaucoup de ces tumeurs portent une mutation d'histone qui délimite une marque de méthylation, H3K27me3, et elles s'appuient sur une protéine appelée EZHIP qui interfère avec la méthylation de la cellule les machines.
Dans les lignées cellulaires humaines, (+)-verticilline A et les dérivés conçus coupent la viabilité et élèvent H3K27me3, poussant les cellules vers l'apoptose. Les lignes qui sont tombées les plus fortes expriment une forte EZHIP. Un essai de transfert thermique sur les lysats cellulaires a révélé qu'un dérivé du Dideoxy N-sulfonylé liant EZHIP, alors qu'un produit naturel apparenté, la chaetocine A, n'a pas montré cet engagement. Les puissances rapportées dans l'étude ont mis la verticilline A elle-même à un IC50 de 58 nanomolaires dans une ligne DIPG, SU-DIPGXXV, 36 nanomolaires dans BT869, et un plus faible 238 nanomolaires dans un Ligne d'ostéosarcome EZHIP, U2OS. Les analogues sulfonylés étaient toujours plus serrés, jusqu'à environ 5 et 8 nanomolaires dans la ligne DIPG et les adolescents bas dans BT869. La nanomolaire dans un plat est un vrai signal. Ce n'est pas une courbe de survie chez un enfant.
Qi’s next sentence is the one that should travel farther than the headline. Identifying targets will « play a critical role in further understanding their mechanism of action, and more importantly, will help optimize the compounds from the Movassaghi lab to be more target specific for novel therapy development. » The Dana-Farber group said it had already profiled lead molecules across more than 800 cancer cell lines, and that animal models of pediatric brain cancers were the hoped-for next test. More tests, the MIT announcement said, are required before anyone talks about clinical use. No hospital is stocking verticillin A. No trial protocol has been posted off the back of this paper. As of the public record through September 2026, the story still stops at cells and a binding assay.
The headline that families have already survived
Diffuse midline glioma has a long file of chromatin drugs, delivery trials, and viral ideas that arrived as hope and left as a quieter methods paper. The AEGIS Alliance sciences bureau et le santé bureau ne va pas sauter cette histoire pour flatter une route en 16 étapes. La prétention honnête est plus petite qu'un remède et plus grande qu'une curiosité. Les chimistes peuvent maintenant fabriquer le produit naturel et, plus important encore, rendre les variantes plus stables et plus puissantes contre les lignes hautes d'EZHIP. Quiconque vend le champignon chimique comme traitement est en avance sur les patients de Filbin et sur les données.
Il y a un second risque qui n'a rien à voir avec les familles et tout à voir avec la façon dont une synthèse devient une entreprise. Une synthèse totale peut ensemencer un domaine de brevets. Les variantes peuvent devenir une slide appelée plate-forme. Rien de tout cela n'est une faute. Tout ça peut dépasser la biologie. Les lecteurs doivent vérifier si le prochain article inclut toujours le groupe d'oncologie pédiatrique ou si la molécule migre dans un pont sur l'optionnalité. Le premier papier a gagné un deuxième papier. Il n'a pas gagné un chat.
La médecine des produits naturels a toujours été une pharmacie avec un problème de logistique. Le problème de logistique ici a été résolu à Cambridge, pas dans un fermenteur. La ligne de Movassaghi sur enfin avoir la technologie pour faire des variantes conçues est la ligne à garder. Les Annonce du MIT and the JACS abstract agree on the limit: interaction with EZHIP may be a way into pediatric cancers that live and die by H3K27 methylation. « May » is the correct verb. A gene-therapy result in sickle cell disease Quand un patient est sorti avec un changement mesuré dans son sang. Verticilline A n'a pas eu ce jour-là. Si un dérivé rétrécit un modèle de gliome orthotopique sans détruire la souris, ce sera un article différent. Si le prochain article ajoute seulement des adjectifs, ce sera une réimpression. D'ici là, la molécule est ce que la synthèse a fait: disponible, pour la première fois depuis cinquante ans, et déjà moins intéressante que les variantes qu'elle a permis à quelqu'un de construire.
